Text-Books.ru рефераты, конспекты, лекции, шпаргалки, новости

Для студентов
Главная Фармакология

Генетические факторы

Просмотренно: 1828 | Добавленно: 24 марта 2013

Генетические факторы. Особое значение в реализации действия лекарственных средств имеют наследственные дефекты ферментов, принимающих участие в их метаболизме (ферментопатии).

Глюкозо-6-фосфат дегидрогеназа катализирует окисление глюкозо-6-фосфата до фосфоглюколактона из которого затем синтезируется пентозо-5-монофосфат. В процессе окисления фермент образует большое количество НАДФ•Н2, выступающего в роли доноров протонов и электронов.

Электроны поступают к ферменту метгемоглобинредуктазе, которая восстанавливает окисленное железо гема и возвращает гемоглобину способность переносить кислород.

Протоны используются глютатионредуктазой для регенерации SH-глютатиона – основного «защитника» мембран и белков эритроцитов, который инактивирует перекиси, образующиеся под влиянием транспортируемого кислорода.

В клинической практике встречаются дефициты всех трех ферментов:


Схема 10. Ферменты эритроцитов, обеспечивающие антиокислительную защиту. Глюкозо-6-фосфат дегидрогеназа – ключевой фермент защиты, который окисляет направляет окисление глюкозы по пентозофосфатному пути и генерирует НАДФ•Н2. Электроны направляются в дальнейшем для работы метглобинредуктазы и восстановления окисленного гемоглобина, а протоны – для восстановления глутатиона, который необходим для регенерации перекисей белков и липидов.

Наиболее опасными являются лекарства, которые принадлежат к противомалярийным средствам (примахин, хлорохин, хинин), нитрофураны и нитроимидазолы (фуразолидон, нитрофурантоин, ниридазол), сульфаниламидам (сульфаметоксазол, сульфапиридазин), хлорамфеникол.

Описано 2 типа дефектов фермента: негроидный и средиземноморский. Негроидный тип чаще встречается у афро-американцев и проявляется ускоренным разрушением фермента, поэтому ранимыми являются только старые эритроциты (клетки, которым больше 55 дней). У таких людей гемолиз возникает лишь при первом приеме лекарства (гибнут старые клетки), а последующее лечение не приводит к его усугублению. При средиземноморском типе снижается скорость синтеза фермента, поэтому гемолизу подвергаются как молодые, так и старые клетки. При приеме лекарств из группы окислителей состояние пациентов прогрессивно ухудшается.


Схема 11. Механизм развития приступа порфирии.d-АЛК – d-аминолевулиновая кислота. При порфирии нарушается образование гема и разрывается обратная связь: гем не тормозит ферменты синтеза своего предшественника порфобилиногена. Избыток порфобилиногена трансформируется в токсичные порфирины. Лекарства, которые вызывают индукцию цитохромов будут усиливать активность ферментов синтеза порфобилиногена и вызывать приступ порфирии.

Порфирины повреждают кожу (язвы, солнечные ожоги), почки, вызывают мучительные суставные и мышечные боли, рвоту, тахикардию и гипертонические реакции.

До сих пор не ясно, почему то или иное лекарственное средство провоцирует приступ порфирии. Одним из возможных объяснений является способность некоторых лекарственных средств выступать в роли индукторов цитохрома. Такие лекарства стимулируют ферменты синтеза гема (и синтазу d-аминолевулиновой кислоты в том числе), но поскольку образования гема не происходит, возникает резкое увеличение в крови уровня порфобилиногена и порфиринов.

Приступы порфирии провоцируют: этанол, барбитуровые производные, гризеофульвин, фенилбутазон, диклофенак, оральные контрацептивы, имипрамин, метилдофа, метоклопрамид, пентазоцин, ранитидин, рифампицин, теофиллин, сульфаниламиды и ряд других.

Специфического, достаточно эффективного лечения приступов нет. Полагают, что определенного улучшения можно добиться назначением высокоуглеводной диеты (200 г/сут углеводов), внутривенным введением левулезы (она понижает активность синтазы d-аминолевулиновой кислоты) и пропранолола (механизм его действия не ясен).